近日，我國科學(xué)家對取自多個肝癌患者的5000余個T細胞逐個進行了基因測序，從而勾勒出每個細胞的基因表達圖譜，這是世界上首次對癌癥患者體內(nèi)的T細胞在單細胞層面上進行如此大規(guī)模的詳盡分析，為未來發(fā)現(xiàn)肝癌及其他癌癥的免疫療法奠定了基礎(chǔ)。

　　這項由北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院BIOPIC中心、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心教授張澤民，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院暨北京大學(xué)第九臨床醫(yī)學(xué)院肝膽胰外科主任彭吉潤教授，以及美國安進公司（AMGEN）歐陽文軍博士共同合作的研究成果近日發(fā)表在國際期刊《細胞》上，本報記者就此獨家專訪了彭吉潤。

　　發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物研制的潛在靶點

　　“人體內(nèi)每天都會有無數(shù)新細胞誕生，有些可能會在遺傳和性能上表現(xiàn)異常，有惡變的傾向，而T細胞作為存在于人體淋巴系統(tǒng)內(nèi)的免疫細胞，能夠監(jiān)測并攻擊這些‘內(nèi)奸’，將它們及時殺滅。”彭吉潤說，盡管如此，腫瘤細胞卻能夠想盡辦法逃過監(jiān)測，這種現(xiàn)象被稱為免疫逃逸，是腫瘤細胞能夠躲避攻擊、不斷增殖的原因。因此，弄清楚腫瘤細胞躲避攻擊的原理，就有可能開發(fā)出藥物“激活”T細胞，讓它們殺死腫瘤細胞。

　　彭吉潤介紹，T細胞的功能紊亂和抑制性T細胞的大量存在，是腫瘤細胞逃避人體免疫監(jiān)測的重要原因，而針對這兩類細胞尋找治療靶點則是免疫療法的主要方向。“通過某種作用，腫瘤細胞可能會使T細胞過早‘衰老’，或者喪失攻擊的‘子彈’，甚至可能被‘策反’，對其他同類也進行抑制。”彭吉潤說，此次研究發(fā)現(xiàn)肝癌組織內(nèi)存在大量過早“衰老”的殺傷性T細胞，而在這種類型的T細胞中又發(fā)現(xiàn)了抑制型T細胞，據(jù)此可以推斷出，正常T細胞會先變得“衰老”，繼而具有抑制其他同類的功能，這就描繪了腫瘤細胞躲避人體免疫的具體過程。

　　在此次的研究中，還發(fā)現(xiàn)一個被稱為Layilin的基因在“衰老”的殺傷性T細胞和抑制性T細胞中都有異常表達，體外實驗也證明該基因表達異常對T細胞有抑制調(diào)節(jié)作用，因此“Layilin基因有可能成為一個免疫療法的新靶點”。彭吉潤表示，這意味著通過對腫瘤細胞與這個靶點間作用機制的研究，未來也許能夠開發(fā)出對這個靶點起作用的抗癌新藥物。

　　為治療肝癌提供新可能

　　“20余年前，人們發(fā)現(xiàn)T細胞上存在著程序性死亡受體-1（PD-1）這個靶點，如今對該靶點作用的抗癌藥物已經(jīng)挽救了很多腫瘤患者的生命。”彭吉潤說，“PD-1就像是T細胞上的‘剎車器’，腫瘤細胞能拉‘剎車器’，使T細胞‘剎車’，不再攻擊腫瘤細胞。”

　　依據(jù)該原理開發(fā)的抗癌藥物在惡性黑色素瘤和肺癌的治療上已有顯著成果。“這種藥物相當于在PD-1上覆蓋了一層保護裝置，使腫瘤細胞無法拉‘剎車器’，T細胞就會正常攻擊。”彭吉潤說。然而由于受到DNA變異數(shù)目、腫瘤內(nèi)部存活淋巴細胞的水平以及藥物靶點的表達等因素影響，這種藥物在不同病人及不同癌癥上的效果卻很不均一。例如，對大部分肝癌患者、1/3左右的肺癌患者沒有明顯作用。這就需要進一步詳盡研究單細胞水平，發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)的淋巴細胞與腫瘤細胞的更多相互作用，為開發(fā)新抗癌藥探索更多路徑。

　　他介紹，此次發(fā)表在《細胞》上的研究成果，對肝癌患者的血液、腫瘤周圍、腫瘤與正常組織的交界處以及腫瘤內(nèi)部提取的5000余個T細胞進行了單細胞分析。“這是一種新興的生命科學(xué)分析方法，通過分析每個細胞的DNA、RNA以及其上諸多分子團的性能，來發(fā)現(xiàn)治療腫瘤的靶點，此次是分析了T細胞上與腫瘤免疫有關(guān)的分子團以及其他生物有效標志物，為研制新藥做最基礎(chǔ)的生命科學(xué)層次的探索。”彭吉潤說。

　　“除了Layilin基因，此次所形成的數(shù)據(jù)庫里還蘊藏著很多靶點信息，因此這是一個名副其實的‘寶庫’。”彭吉潤表示，更多靶點的發(fā)現(xiàn)，意味著有可能開發(fā)出新型抗癌藥物，挽救更多人的生命。

　　為全球科學(xué)家提供數(shù)據(jù)“寶庫”

　　盡管單細胞分析非常有效，但由于每個細胞上蘊含的遺傳和生物信息量特別大，因此需要花費大量的時間和精力，這也是國際上此前從未有過對腫瘤患者體內(nèi)的免疫細胞進行如此大規(guī)模詳盡研究的原因之一。而此次的研究整整耗費了3年時間，在國際上首次利用單細胞分析法對如此大量的免疫細胞進行分析，并首次揭示肝癌的詳盡免疫圖譜，構(gòu)建了肝癌患者人體免疫細胞基因表達的海量數(shù)據(jù)庫。

　　對于這項研究，《細胞》期刊一位匿名評審專家在評審意見中迫不及待地表示：“必須要讓它盡快發(fā)表，因為這些數(shù)據(jù)實在太有價值了。”

     “假如把與肝癌相關(guān)的免疫細胞的信息比喻成厚厚的一本書，那么我們目前所面對的就是這本書所撕成的碎片，每一個碎片都蘊含著信息，而這次研究所獲得的信息量就像這些碎片的數(shù)量一樣多，是無法計量的海量數(shù)據(jù)庫。”在彭吉潤看來，這個數(shù)據(jù)庫中蘊藏著解析人類抗擊癌癥的大量“密碼”，需要科學(xué)家們一步步去拼接、解碼。

　　目前，該數(shù)據(jù)庫已向全球開放，有興趣的科研同行都可獲取這些信息。“也許就會有人從中發(fā)現(xiàn)對治療腫瘤有用的信息，從而開發(fā)出新的抗腫瘤藥物。”彭吉潤說，“我們?yōu)榇蠹掖蜷_了‘寶庫’的大門，并拿出了一兩件奪目的寶物，而里面究竟還有些什么寶藏，還要繼續(xù)‘發(fā)掘’和‘清點’。”

　　 （記者 詹媛）

(責編：賀迎春、熊旭)